ظهور و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی: تنظیم یک فضای پارامتر

این یک مقاله دسترسی آزاد است که تحت شرایط مجوز CC-BY-NC-ND 3. 0 توزیع شده است که به کاربران اجازه می دهد مقاله را برای اهداف غیر تجاری بارگیری و به اشتراک بگذارند ، تا زمانی که مقاله در کل بدون تغییر تولید شودو به شرط اعتبار منبع اصلی.

چکیده

ظهور و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی در بین عوامل بیماری زا انسان یک مشکل مرتبط برای سلامت انسان و یکی از معدود فرآیندهای تکامل است که برای مطالعات تجربی قابل قبول است. در بررسی حاضر ، ما در مورد برخی از جنبه های اساسی مقاومت آنتی بیوتیکی ، از جمله مکانیسم های مقاومت ، منشأ ژن های مقاومت و تنگنا هایی که تعدیل و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی را در بین عوامل بیماری زا انسان قرار می دهیم ، بحث می کنیم. علاوه بر این ، ما چندین پارامتر را تجزیه و تحلیل می کنیم که منظره تکامل مقاومت آنتی بیوتیکی را تعدیل می کنند. یادگیری اینکه چرا برخی از مکانیسم های مقاومت پدیدار می شوند اما بعد از اولین پشت سر هم تکامل نمی یابند ، در حالی که دیگران می توانند خیلی سریع در کل جهان گسترش یابند ، تقلید از یک واکنش زنجیره ای ، برای پیش بینی تکامل و ارتباط برای سلامت انسان از مکانیسم معین مقاومت مهم استوادبه همین دلیل ، ما پیشنهاد می کنیم که ظهور و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی فقط در یک فضای چند پارامتر قابل درک باشد. اندازه گیری تأثیر در مقاومت آنتی بیوتیکی پارامترها از جمله نرخ تماس ، نرخ انتقال ، نرخ ادغام ، نرخ تکثیر ، نرخ تنوع و نرخ انتخاب ، برای ژن ها و ارگانیسم های مختلف ، رشد در شرایط مختلف در اکوسیستم های مجزا ، پیش بینی بهتری را فراهم می آوردمقاومت آنتی بیوتیکی و امکانات مداخلات متمرکز.

مقدمه

آنتی بیوتیک ها به احتمال زیاد موفق ترین گروه دارویی برای بهبود سلامت انسان هستند. معرفی آنها برای درمان عفونت های انسانی باعث افزایش چشمگیر در امید به زندگی می شود تا جایی که ، در سال 1967 ، ویلیام استوارت ، جراح کل ایالات متحده آمریکا ، اظهار داشت: "زمان آن رسیده است که کتاب را در مورد عفونی ببنددبیماری ها (1). متأسفانه این درست نبود. عفونت ها از مهمترین دلایل مرگ و میر و عوارض انسان باقی مانده است. یکی از دلایل این وضعیت ، سازگاری سریع ارگانیسم ها با آنتی بیوتیک ها است. در واقع ، مقاومت بسیار زود پس از معرفی آنتی بیوتیک ها برای درمان (2) به وجود آمد. علاوه بر درمان عفونت در جامعه ، استفاده از آنتی بیوتیک ها امکان اجرای گسترده روشهای درمانی بیمارستان مانند سرکوب سیستم ایمنی همراه با پیوند یا درمان ضد سرطان ، جراحی گسترده و حتی کاتتریزاسیون را فراهم می کند. این بیماران خطر ابتلا به عفونت را بسیار زیاد دارند ، به این معنی که این تکنیک ها فقط در صورت در دسترس بودن روش های دقیق برای جلوگیری یا درمان عفونت ها می توانند با خیال راحت مورد استفاده قرار گیرند.

دستیابی به مقاومت توسط عوامل بیماری زا انسانی ممکن است نه تنها درمان بیماریهای عفونی بلکه اجرای چندین روش بالینی را نیز به خطر بیاندازد که اکنون به مشروط بر اینکه عوامل ضد عفونی خوبی وجود داشته باشد (3،4). یک سؤال مرتبط سپس مربوط به منشأ مقاومت و مکانیسم های انتشار آن است. مقاومت در برابر آنتی بیوتیک ها را می توان با جهش (5) یا با دستیابی ، از طریق انتقال ژن افقی (HGT) ، ژنهای مقاومت (6-8) ایجاد کرد. از آنجا که پاتوژن های باکتریایی قبل از استفاده از آنها برای درمان مستعد ابتلا به آنتی بیوتیک های تجاری هستند (ترکیباتی که پاتوژن ها برای آنها مقاوم هستند ، نباید به عنوان آنتی بیوتیک صرف نظر از اینکه آیا آنها غیر پاتوژنها را می کشند یا نه) در نظر گرفته شوند ، ژنهای مقاومت باید از جایی دیگر تهیه شوند. منشأ ژنهای مقاومت به آنتی بیوتیکی ممکن است بر روی میکروبیوتای محیطی (9) یا میکروبیوتای محیطی (10) باشد. این بدان معنی است که اگر بخواهیم چرخه دستیابی و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی را در بین عوامل بیماری زای باکتریایی انسان درک کنیم ، این اکوسیستم ها باید مورد توجه قرار گیرند (11-14). در مقاله حاضر ، ما اطلاعات فعلی در مورد مکانیسم های مختلف مقاومت آنتی بیوتیکی ، منشأ ژن های مقاومت و تنگنا هایی را که ممکن است تعدیل و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی را بررسی کنیم ، مرور خواهیم کرد. این تجزیه و تحلیل تصویری از پیچیدگی میدان تکاملی که در آن مقاومت آنتی بیوتیکی در حال گسترش است ، ارائه می دهد و تعدادی از داده ها (نرخ ها) را نشان می دهد که برای ایجاد یک فضای پارامتر برای درک مناسب و در نهایت پیش بینی مقاومت آنتی بیوتیکی لازم است.

مکانیسم های مقاومت آنتی بیوتیکی

مهار رشد باکتریایی توسط یک آنتی بیوتیک هنگامی حاصل می شود که ضد میکروبی به طور موثر با هدف خود در تعامل باشد. برای این تعامل ، فقط دو عنصر مربوطه وجود دارد: آنتی بیوتیک باید هدف را تشخیص دهد و غلظت آنتی بیوتیک در هدف باید برای دستیابی به یک مهار کارآمد از فعالیت آن کافی باشد. سپس تمام مکانیسم های مقاومت بر اساس اصلاح هدف یا کاهش غلظت آنتی بیوتیک آزاد است که می تواند به هدف دسترسی پیدا کند. برای تعامل با هدف آنها ، آنتی بیوتیک ها برای عبور از پاکت های باکتریایی مختلف مورد نیاز هستند و گاهی اوقات توسط یک آنزیم سلولی فعال می شوند زیرا برای ایزونیازید اتفاق می افتد (15). جهش در ژن های کد کننده برای حمل و نقل ، اهداف یا پروتئین های فعال کننده قبل از آنتی بیوتیک می تواند مقاومت را به وجود آورد (13). این مکانیسم ها بر خود آنتی بیوتیک فعال تأثیر نمی گذارد و می تواند به عنوان "مکانیسم های منفعل مقاومت" در نظر گرفته شود. معمولاً ، انتقال ژنهای جهش یافته توسط HGT مقاومت نمی کند [یک استثناء جهش های توپوایزومراز در استرپتوکوک پنومونیه (16،17)] ، به این معنی که عنصر اصلی هدایت گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی جهش یافته ، گسترش کلونال است.

علاوه بر این مکانیسم ها ، با کاهش میزان آنتی بیوتیک فعال ، یا به دلیل اصلاح آن توسط آنزیم های غیرفعال کننده آنتی بیوتیک یا با جریان آن از طریق پمپ های چند دارویی ، می توان مقاومت را به دست آورد. این عناصر را می توان به عنوان "مکانیسم های فعال مقاومت" در نظر گرفت و معرفی آنها در میزبان دیگر می تواند مقاومت را به وجود آورد. این بدان معنی است که این نوع مقاومت می تواند با گسترش کلونال یا توسط HGT (18) گسترش یابد. عناصری که هدف را اصلاح می کنند یا آن را از عملکرد آنتی بیوتیک ها محافظت می کنند ، به عنوان عوامل تعیین کننده مقاومت QNR quinolone (19) ، همچنین می توانند به عنوان "مکانیسم های فعال مقاومت" در نظر گرفته شوند که می تواند از طریق HGT نیز پخش شود.

علاوه بر این تعیین کننده های مقاومت به آنتی بیوتیک کلاسیک ، کار اخیر نشان داده است که چندین عنصر ، که در فرآیندهای اساسی متابولیسم باکتریایی دخیل هستند ، ممکن است حساسیت به ضد میکروبی را تعدیل کنند (27-27).

منشأ ژنهای مقاومت

مقایسه پلاسمیدهای دوران قبل و بعد از آنتی بیوتیک نشان داده است که جمعیت های باکتریایی ژن های مقاومتی را کسب کرده اند که قبلاً در پاتوژن های انسانی وجود نداشت (28). یک فرضیه برای توضیح منشأ چنین ژن هایی چند دهه پیش توسط جولیان دیویس مطرح شد. اکثر ضد میکروبی هایی که در حال حاضر مورد استفاده قرار می گیرند توسط میکروارگانیسم های محیطی تولید می شوند یا مشتقات این آنتی بیوتیک های طبیعی هستند (29). این تولیدکنندگان باید سیستم‌هایی داشته باشند تا از فعالیت آنتی‌بیوتیک‌هایی که تولید می‌کنند اجتناب کنند، و این عناصر می‌توانند پس از انتقال به پاتوژن‌های انسانی، ژن‌های مقاومت باشند. بررسی ژنوم تولیدکنندگان نشان داده است که آنها حاوی ژن‌هایی هستند که متعلق به همان خانواده‌های ژن‌های مقاومت موجود در جمعیت‌های پاتوژن‌های باکتریایی انسانی هستند (30). با این حال، تا به امروز هیچ یک از این ژن های موجود در تولید کنندگان در پاتوژن های انسانی یافت نشده است. قابل ذکر است، تنها در دو موردی که منشاء مقاومت به طور دقیق ردیابی شده است، یعنی qnrA از جلبک Shewanella (31) و bla_CTX-Mاز Kluyvera (32،33)، ارگانیسم‌های اصلی، جایی که این ژن‌ها تکامل یافته‌اند، تولیدکننده آنتی‌بیوتیک نبودند.

کارهای مختلف متاژنومی ژنومی و عملکردی نشان داده‌اند که در واقع ژن‌هایی که می‌توانند پس از بیان در یک میزبان هترولوگ مقاومت ایجاد کنند، در هر میکروارگانیسم و اکوسیستم مورد مطالعه یافت می‌شوند (9،30،34). یک سوال که باقی می ماند، عملکرد اصلی ژن های مقاومت است (11،13). در حالی که نقش آنها به عنوان عناصر سم زدایی در تولیدکنندگان کاملاً واضح است، عملکرد آنها در غیر تولیدکنندگان کمتر شناخته شده است. می توان استدلال کرد که این عناصر برای جلوگیری از فعالیت آنتی بیوتیک های تولید شده توسط ارگانیسم های اطراف انتخاب شده اند. با این حال، بیشتر انتروباکتریاسه ها حاوی بتالاکتامازهای AmpC با کد کروموزومی هستند (35)، اما حضور تولیدکنندگان بتالاکتام در روده هرگز شرح داده نشده است. به دنبال استدلال مشابه، پشتیبانی از این ایده که چندین پمپ خروجی چند دارویی که کینولون‌ها یا پروتئین‌های مقاومت به کینولون Qnrs (36،37) را بیرون می‌کشند، برای جلوگیری از فعالیت کینولون‌ها - ترکیبات مصنوعی که در طبیعت وجود نداشتند - دشوار است. تا دهه 1960

حتی در مورد تولید کنندگان آنتی بیوتیک نقش عملکردی این عوامل تعیین کننده آنتی بیوتیک هایی است که آنها تولید می کنند نه مقاومت در برابر آنتی بیوتیک های تولید شده توسط سایر میکروارگانیسم ها. با این حال ، یک مقاله نشان می دهد که تکامل تولید و مقاومت در برابر مقاومت ممکن است در خاک رخ دهد (38) ، اما حتی با در نظر گرفتن این مسئله چندین ژن ، که می تواند مقاومت در برابر انتقال آنها به یک میزبان جدید را داشته باشد ، نقش های عملکردی متفاوتی دارنددر ارگانیسم میزبان اصلی. یک مثال آنزیم غیرفعال کننده آمینوگلیکوزید کروموزومی از Providencia stuartii (39،40) است. این آنزیم در O- استیلاسیون P. stuartii peptidoglycan درگیر است. با این حال ، بستر آن بسیار شبیه به جنتامایسین است ، به این معنی که می تواند این آنتی بیوتیک را غیرفعال کند و از این رو مقاومت را به همراه دارد. همین استدلال برای پمپ های جریان مقاومت چند دارو (MDR) اعمال می شود. آنها در تمام کروموزوم های همه موجودات رمزگذاری شده اند و می توانند تنوع زیادی از ترکیبات از جمله آنتی بیوتیک را بیرون بیاورند. به عنوان مثال ، ACRAB ، که مهمترین پمپ جریان MDR در Enterobacteriaceae است ، می تواند نمک های صفراوی را استخراج کند (41) ، و فعالیت آن برای استعمار روده لازم است (42،43). همولوگهای این پمپ جریان نیز در حدت پژمردگی باکتریایی Ralstonia solanacearum (44) نقش دارند. علاوه بر کمک به تعامل باکتریایی و میزبان ، پمپ های جریان MDR ممکن است در سیگنالینگ بین سلولی نقش داشته باشند. این مورد Pseudomonas Aeruginosa است ، که پمپ های جریان آن می توانند علاوه بر مقاومت آنتی بیوتیکی ، به اکستروژن سیگنال های سنجش سهمیه کمک کنند (45-48).

پیشنهاد شده است که ژن‌هایی که در مقاومت میزبان اصلی خود دخالت ندارند، باید به عنوان ژن‌های پیش مقاومت در نظر گرفته شوند، و برای ایجاد یک فنوتیپ مقاومت کامل نیاز به تکامل بیشتری دارند. این همیشه درست نیست. معرفی آلل های مختلف ژن کد کننده QnrA موجود در کروموزوم جلبک S. سطح مقاومت مشابهی با QnrA رمزگذاری شده با پلاسمید ایجاد می کند [(49)، J. L. M. مقاله منتشر نشده]. علاوه بر این، برخی از ژن هایی که در میزبان اصلی خود مقاومت ایجاد نمی کنند، زیرا سطح بیان آنها بسیار پایین است، می توانند مقاومت آنتی بیوتیکی (بدون هیچ گونه جهشی) را در صورت وجود در پلاسمیدهای با تعداد کپی بالا (50،51) یا زمانی که بیان آنها وجود دارد ایجاد کنند. توسط یک پروموتر قوی تحریک می شود (52). در مجموع، این نشان می‌دهد که ژنی که در میزبان اصلی خود برای ایجاد مقاومت تکامل نمی‌یابد، پس از انتقال به یک پاتوژن انسانی می‌تواند یک ژن مقاومت مرتبط باشد (13). این مکانیسم تکاملی که در آن عملکرد یک عنصر بدون هیچ تغییر ژنتیکی، اما فقط به دلیل تغییر محیط تغییر می‌کند، Exaptation (53) نامیده شده است و برای درک اولین قدم در کسب مقاومت توسط عوامل بیماری‌زای انسانی، اساسی است. دلایلی که چرا یک آنزیم یا یک پمپ جریان می‌تواند به آنتی‌بیوتیک‌ها مقاومت بدهد، به ویژگی سوبستراهای آنها بستگی دارد. در اصل، هر آنزیم (یا پمپ خروجی) با بستری مشابه آنتی بیوتیک مورد استفاده برای درمان ممکن است بدون توجه به عملکرد آن در میزبان اصلی مقاومت ایجاد کند. این وضعیت دامنه میکروارگانیسم هایی را که در نهایت می توانند منبع مقاومت آنتی بیوتیکی برای تقریباً همه میکروبیوت ها باشند، گسترش می دهد. با این حال، تعداد عناصر مقاومت در حال حاضر در پاتوژن های انسانی در مقایسه کم است، به این معنی که گلوگاه هایی در کسب و گسترش ژن های مقاومت در میان میکروارگانیسم های بیماری زا وجود دارد (54).

تنگناها در کسب و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی

استفاده و سوء استفاده از آنتی بیوتیک ها باعث غنی سازی زیر مجموعه کوچکی از ژنهای مقاومت به آنتی بیوتیکی در بین همه آنچه در میکروبیوتای طبیعی یافت می شود ، نه تنها در تنظیمات بالینی بلکه در اکوسیستم های محیطی نیز وجود دارد (54-56). اولین تنگنا برای توضیح چنین غنی سازی ، اتصال زیست محیطی است. به عنوان مثال ، بسیار بعید است که یک ژن مقاومت موجود در یک باکتری که فقط در زیر سطح زمین عمیق رشد می کند به یک پاتوژن انسان منتقل شود. همین وضعیت برای جوامع تبادل ژن اعمال می شود. متعلق به این جوامع احتمال انتقال یک عنصر مقاومت را در بین اعضای این میکروبیوتا افزایش می دهد (57). دومین تنگنا در دستیابی به یک ژن مقاومت ، حضور در جامعه یک ژن مقاومت که قبلاً به دست آمده است ، است که می توان اثر بنیانگذار را نشان داد. اگر یک ژن مقاومت در حال حاضر در جامعه پخش شود ، وجود آنتی بیوتیکی که چنین ژن مقاومت می کند ، باعث مهار رشد حامل های باکتریایی نمی شود. بنابراین ، در صورت عدم فشار انتخابی ، ژنهای مقاومت جدید در برابر همان آنتی بیوتیک به دست نمی آیند. یک تنگنا سوم ، در این مورد برای گسترش یک ژن مقاومت معین ، شامل هزینه های تناسب اندام (58) است. دستیابی به مقاومت می تواند هزینه تناسب اندام را که گاهی اوقات برای ژن/جهش درگیر (46،49،59) است ، فراهم کند. فقط آن دسته از عناصر مقاومت که هزینه های تناسب اندام مقرون به صرفه را ارائه می دهند ، یا جهش های جبرانی به راحتی حاصل می شوند (60) ، در جمعیت حفظ می شوند (61). در صورتی که ژن مقاومت با سایر تعیین کننده هایی که می توانند انتخاب شوند ، مانند سایر ژن های مقاومت ، عوامل تعیین کننده حدت یا عناصری که یک مزیت زیست محیطی را نشان می دهند ، می توان در صورت افزایش مقاومت ، و در نتیجه گسترش مقاومت ، افزایش یافت.

سپس می‌توانیم ببینیم که دو دوره در تکامل مقاومت وجود داشته است (62). قبل از استفاده از آنتی بیوتیک ها توسط انسان، چندین عنصر که در نهایت می تواند مقاومت ایجاد کند، برای چندین میلیون سال در ژنوم میکروارگانیسم ها تکامل یافته است. عملکرد اصلی این ژن ها لزوماً مقاومت نیست. پس از شروع استفاده از آنتی‌بیوتیک‌ها، برخی از ژن‌ها به میزبان‌های جدید (پاتوژن‌های انسانی) منتقل شده‌اند که نقش منحصربه‌فرد آن‌ها ایجاد مقاومت است. علاوه بر این، انتخاب قوی آنتی‌بیوتیکی که روی این ژن‌های مقاومت اکتسابی اعمال می‌شود، احتمالاً باعث تنوع بیشتر آنها می‌شود. یک مثال خوب از این فرآیند، تکامل خانواده بتالاکتامازهای TEM پس از معرفی مهارکننده‌های بتالاکتاماز و سفالوسپورین‌های جدید است (63-66).

اثرات پیچیده استفاده انسانی از آنتی بیوتیک ها بر زیست شناسی باکتری ها

استفاده و استفاده نادرست از آنتی بیوتیک ها برای درمان انسان و حیوان و به عنوان محرک رشد در مزارع، تعداد زیادی از پاتوژن های مقاوم به آنتی بیوتیک را تولید کرده است. اکثر مطالعات در این زمینه با پاتوژن های انسانی/حیوانی سروکار داشته اند. با این حال، آنتی‌بیوتیک‌ها و پاتوژن‌های باکتریایی حاوی ژن‌های مقاومت دائماً در اکوسیستم‌های طبیعی آزاد می‌شوند و اثراتی که ممکن است در چنین محیط‌هایی داشته باشند به‌طور کامل شناخته نشده است.

قبلاً بیان شد که آنتی بیوتیک ها نقش بازدارندگی در اکوسیستم های طبیعی دارند (67). در این زمینه، ژن های مقاومت برای خنثی کردن چنین اثراتی پدید می آمدند. با این حال، کار اخیر نشان می‌دهد که در غلظت‌های پایین موجود در اکوسیستم‌های طبیعی، آنتی‌بیوتیک‌ها ممکن است عملکردهای طبیعی دیگری داشته باشند، که لزوماً با کشتن رقبا مرتبط نیستند، اما در عوض در شبکه‌های سیگنالینگ سلول به سلول نقش دارند (68-73). برعکس، مطالعات مختلف نشان داده‌اند که ژن‌های مقاومت که توسط پاتوژن‌های انسانی به دست می‌آیند، ممکن است عملکرد متفاوتی در میزبان اصلی خود داشته باشند (11،74). تولید انسانی آنتی‌بیوتیک‌ها و انتشار آن‌ها در غلظت‌های بالا در میکروبیوسفر، منجر به تغییر نقش عملکردی آن‌ها، از عملکرد سیگنال‌دهی طبیعی به سمت مهار رشد می‌شود. این وضعیت باعث ایجاد اختلال در شبکه‌های محیطی میکروبی می‌شود و مقاومت آنتی‌بیوتیکی باعث حفظ یکپارچگی آنها می‌شود. چنین سازگاری با ظهور و انتشار ژن‌های مقاومت آنتی‌بیوتیکی و تمامی حامل‌های ژنتیکی و سلولی که این ژن‌ها در آنها قرار دارند، مرتبط است (55،56). انتخاب با واسطه فنوتیپ تولید شده توسط یک نوع خاص مقاوم به ژن در یک کلون باکتریایی به معنای انتخاب همه ژن‌های ژنوم این گونه کلون‌ها و همچنین انتخاب عناصر و پلتفرم‌های ژنتیکی متحرک موجود در این کلون‌ها و همه ژن‌های موجود در آنها است.. انتخاب عناصر متحرک خاص به معنی افزایش امکان انتشار این عناصر به سایر کلون ها (و گونه ها) است که به نوبه خود با تمام ژن ها و عناصر متحرک خود انتخاب می شوند. توجه داشته باشید که انتخاب یک کلون مقاوم و مجموعه ای از همکاران جفت گیری آنها که جوامع تبادل ژنتیکی را تشکیل می دهند (57،75) ممکن است منجر به تغییرات در ساختار میکروبیوم شود. در واقع انتخاب اولیه مقاومت آنتی بیوتیکی ممکن است به عنوان شروع کننده (نقطه اشتعال) یک "واکنش زنجیره ای" عمل کند، به ویژه در محیط های آلوده به آنتی بیوتیک. پیش‌بینی مسیر چنین واکنشی دشوار است، زیرا هر مرحله انتخابی با تغییر مناظر میکرواکولوژیکی ترکیب می‌شود، به صورت محلی به زیست‌شناسی جمعیت مقاومت آنتی‌بیوتیکی شکل می‌دهد و در نتیجه واحدهای تکاملی مختلف، از ژن‌ها تا اینتگرون‌ها، ترانسپوزون‌ها، پلاسمیدها، کلون‌ها را تولید می‌کند.، گونه ها، به جوامع باکتریایی و مجموعه های میکروبیوتیکی (76). علاوه بر اصلاح فرکانس و میدان تعاملی هر یک از این واحدها،

آنتی بیوتیک ها ممکن است تعداد و تحول پذیری ژنهای مقاومت به آنتی بیوتیک بالینی مرتبط را افزایش دهند ، اما احتمالاً بسیاری از ژن های دیگر با عملکردهای اولیه مختلف اما با یک فنوتیپ مقاومت موجود در مقاومت محیطی نیز وجود دارد. در این راستا ، ذکر فشار انتخاب چند سطحی آنتی بیوتیک ها مهم است (76). آنها بر فراوانی ، مدولار بودن و گسترش اینتگرها ، ترانسپوزون ها و پلاسمیدها تأثیر می گذارند ، که بیشتر بر روی ساختارهای موجود قبل از دوره آنتی بیوتیک عمل می کنند و سلسله ها و کلون های باکتریایی خاصی را غنی می کنند و به فرآیندهای کلونالیزاسیون محلی کمک می کنند. سرانجام ، آنتی بیوتیک ها جوامع خاص تبادل ژنتیکی را که ژن ها و سیستم عامل های مقاومت آنتی بیوتیکی را در میکروبیوم ها به اشتراک می گذارند ، تقویت می کند. به طور خلاصه ، قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک ها تأثیر چند سلسله مراتبی در دنیای باکتریها دارد. چالش این است که چگونه می توان اثرات قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک را برای پیش بینی و امیدوارم از اثرات عمیق و بالقوه مضر بر بوم شناسی بهداشت عمومی جلوگیری کند. برای این منظور ما باید فضایی از پارامترهای کامپوزیت را ایجاد کنیم.

فضایی از پارامترهای کامپوزیت تعیین کننده ظهور و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی

مقاومت آنتی بیوتیکی در یک فضای پارامتر پیچیده تکامل می یابد و پخش می شود. این فضا توسط مجموعه محدودی از محورها تعیین می شود که تمام ترکیبات ممکن برای همه پارامترهای مختلف را تعیین می کند (77). مناطق مختلف فضای پارامتر انواع مختلفی از رفتارهای محلی را ایجاد می کند ، که به عنوان خانواده های توزیع احتمال بیان شده است. تعریف و تعیین پارامترهای درگیر در مقاومت آنتی بیوتیکی برخی از فوری ترین چالش های تحقیقات فعلی در بهداشت عمومی است. یک مشکل مهم تعدد احتمالی فضاهای پارامتری بسته به واحدهای مختلف تکاملی در سطوح مختلف سلسله مراتبی است ، به عنوان ژن های موجود در پلاسمیدها و پلاسمیدها در کلون های باکتریایی (18).

با توجه به این پیچیدگی، و به عنوان اولین رویکرد، می‌توانیم پارامترهای ترکیبی زیر را از نظر کیفی تشخیص دهیم: 1) نرخ تماس. این مجموعه از پارامترها به این احتمال اشاره دارد که دو واحد تکاملی خاص می توانند در یک دوره زمانی کافی در تماس نزدیک باشند و تعاملات بالقوه را ممکن می سازد. 2) نرخ انتقالاین مجموعه از پارامترها به احتمال انتقال یک واحد تکاملی به واحد دیگری در سطح سلسله مراتبی مشابه یا متفاوت اشاره دارد. 3) نرخ ادغام؛این مجموعه از پارامترها به این احتمال اشاره دارد که یک واحد منتقل شده می تواند به طور پایدار در همزیستی با واحد دیگر حفظ شود یا با واحدهای دیگر مونتاژ شود. 4) نرخ تکرار؛این مجموعه از پارامترها به احتمال افزایش تعداد کپی یک واحد خاص با سرعت معین و رسیدن به تراکم نهایی معین اشاره دارد. 5) نرخ های تنوع؛این مجموعه پارامترها به احتمال اینکه یک واحد خاص واحدهای واریانت ژنتیکی را با نرخ‌های معین تولید می‌کند، و انواع این واریانت‌ها اشاره دارد. و 6) نرخ انتخاب. این مجموعه نهایی پارامترها به این احتمال اشاره دارد که یک واحد خاص ممکن است به طور متفاوت نسبت به واحدهای دیگر در همان سطح سلسله مراتبی تکرار شود، زیرا در نتیجه حمل ژن‌هایی که تناسب بالاتری را فراهم می‌کنند. توجه داشته باشید که انتخاب فعال سطح واحد بالاتر ممکن است منجر به انتخاب غیرفعال واحدهای پایین تر در سطح قبلی شود.

فضای پارامتری حاصل از مجموعه فوق از شش تعامل اندازه گیری میزان قطعاً توسط گروه دیگری از پارامترها ، پارامترهای زیست محیطی اصلاح شده است (حتی تعیین می شود). اینها پارامترهای محیطی هستند که تغییرات آنها ممکن است بر نرخ فوق تأثیر بگذارد. در میان این پارامترها می توان ذکر کرد: چگالی میزبان های استعمار یافته و استعمار. اندازه جمعیت باکتریها در هر میزبان در هنگام استعمار و عفونت. حساسیت به استعمار میزبان ، از جمله سن ، تغذیه ، استعمار با بیماری. فراوانی فعل و انفعالات بین میزبان (مانند تعامل حیوان و انسانی). میزبان پاسخ ایمنی طبیعی و اکتسابی به موجودات استعمار. پارامترهای زیست محیطی مناطق قابل استعمار ، از جمله تعامل با میکروبیوتای موضعی و فرکانس و نوع کامنتال های مقاوم به آنتی بیوتیک. مهاجرت و پراکندگی میزبان استعمار شده ؛قرار گرفتن در معرض آنتی بیوتیک ؛چگالی کلی استفاده از آنتی بیوتیک ، نوع آنتی بیوتیک ها و نحوه عملکرد ، دوز و مدت زمان درمان ، پایبندی به درمان ، غلظت انتخابی ، ترکیبات آنتی بیوتیک. نحوه انتقال ارگانیسم های مقاوم ؛میزان انتقال بین میزبان (آنتی بیوتیک تحت درمان و درمان نشده ، آلوده و آلوده). زمان تماس بین میزبان ؛قرار گرفتن در معرض بیوسیدها ؛بهداشت ، کنترل عفونت ، بهداشت ؛مواد غذایی ، آب آشامیدنی و آب و آب آلودگی بدن و قرار گرفتن در معرض میزبان. و آلودگی محیطی توسط ارگانیسم های مقاوم در خاک ، از جمله فاضلاب و بدن آب.

دید نزدیکتر از عوامل تعیین کننده پارامترهای مؤثر بر ظهور و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی

در این بخش ما تعدادی از عوامل (زیر پارامترها) را ذکر خواهیم کرد ، که باید برای ارائه مقدار کمی پیچیده از پارامترهای اصلی تعریف شده در بخش قبلی ارائه شود. اولین پارامتر اصلی میزان تماس است که بدیهی است به اندازه جمعیت عناصر وارد شده در تعامل بستگی دارد. بنابراین ، پارامتر نرخ تماس باید متناسب باشد (برای یک محیط معین) با تعداد مطلق سلولهای باکتریایی یک کلون باکتریایی معین (اهدا کنندگان یا گیرنده های مقاومت آنتی بیوتیکی) ، تعداد سلولهای باکتریایی مجموعه کلونال آن (گروههای مرتبط با خویشاونداز کلون ها) ، تعداد سلولهای باکتریایی فیلوگروپ مربوطه ، گونه ها ، خانواده یا تعداد سلولهای باکتریایی ، که بخشی از همان جامعه تبادل ژنتیکی هستند. فراتر از فعل و انفعالات باکتریه ا-باکتریها ، اکتشاف میزان تماس باید شامل فراوانی تعامل بین سلولهای باکتریایی (اهدا کنندگان یا دریافت کنندگان مقاومت آنتی بیوتیکی) و مناطق قابل استعمار افراد انسان یا حیوان ، سلولهای باکتریایی و مناطق تماس با افراد (مانند دست ؛ تماس ؛نرخ ها یک پارامتر مهم در عفونت بیمارستان است ؛ (78) ؛). میزان تماس نیز باید در سلولهای باکتریایی و محیط قابل استعمار (آب ، خاک ، مواد غذایی) مورد بررسی قرار گیرد. به طور خلاصه ، مقدار مطلق محلی سلولها (گیرنده های مقاوم و بالقوه مقاومت) یک پارامتر مهم است. مهمتر از همه ، نتیجه خالص یک اپیدمی که شامل یک کلون در معرض خطر بالا آنتی بیوتیک است ، افزایش کلی تعامل (مخاطبین) است که فراوانی حاصل از سلولهای این کلون باعث می شود. البته عواملی مانند بهداشت ، مهار بهداشتی ، چگالی مناطق قابل استعمار و حتی آب و هوا بر تراکم سلول و از این رو میزان تماس تأثیر می گذارد. در واقع ، این عوامل احتمالاً در ظهور و گسترش مقاومت آنتی بیوتیکی در مزارع شلوغ و یا کشورهای گرم توسعه نیافته با استانداردهای بهداشتی ضعیف بسیار مهم هستند. میزان تماس بین باکتریهای حیوانی ، انسان و محیطی در فاضلاب و خاک آلوده ، "راکتورهای تعاملی بیولوژیکی" کارآمد را برای ساختمان و تکامل مقاومت آنتی بیوتیکی ایجاد می کند (79).

دومین پارامتر اصلی نرخ انتقال است. تعامل بین سلول ها (میزان تماس، پاراگراف قبل) شرط لازم است، اما شرط کافی برای کسب صفات مقاومت آنتی بیوتیکی نیست. این تعامل تنها در صورت وقوع انتقال ژنتیکی بر گسترش (و احتمالاً تکامل) مقاومت آنتی بیوتیکی تأثیر می گذارد. قابلیت انتقال کلی صفت مقاوم تحت تأثیر سرعت انتقال: 1) پلاسمیدها، عناصر ادغام‌کننده - مزدوج یا قطعات کروموزومی (از جمله جزایر) به سلول‌های باکتری گیرنده قرار می‌گیرد. 2) انتقال ژن های مقاومت به پلاسمید به پلاسمید دیگر یا به کروموزوم. 3) ژن های کروموزومی به پلاسمیدها. 4) ترانسپوزون ها به پلاسمیدها یا کروموزوم ها. این نرخ‌های انتقال می‌تواند بسته به اینکه انتقال بین سلول‌های همان کلون، کمپلکس کلونال، فیلوگروه، گونه‌ها، اعضای جوامع تبادل ژنتیکی یا گونه‌های بالاتر رخ می‌دهد، متفاوت باشد. البته نرخ انتقال ممکن است با عوامل دیگری مانند سرعت رشد و همکاری (فرومون‌ها، تجمع، هم‌محلی‌سازی هم‌افزایی) یا فعالیت‌های آنتاگونیستی (باکتریوسین‌ها، میکروسین‌ها، باکتریوفاژها) مرتبط باشد. انواع پلاسمیدهای مختلف می توانند با کارایی متفاوتی منتقل شوند، برخی از آنها دارای دامنه میزبان وسیع هستند و تعدادی از پلاسمیدها قادر به بسیج پلاسمیدهای غیر مزدوج هستند. به دلیل ماهیت HGT وابسته به چگالی و فرکانس، نرخ انتقال به این عوامل بستگی دارد. در سطح بالاتری در سلسله مراتب، باید نرخ انتقال کلون های باکتری به میزبان های ثانویه (مانند عفونت بیمارستانی، یا انسان به حیوانات یا برعکس)، یا انتقال میکروبیوتای باکتریایی به میزبان های ثانویه (مانند از مادر به کودک) را در نظر بگیریم.). نرخ انتقال به میزبان ثانویه ممکن است بسته به نوع میزبان متفاوت باشد. برای مقاومت آنتی بیوتیکی، عمدتاً چه میزبان ثانویه تحت درمان با آنتی بیوتیک باشد یا نباشد، با یک یا چند دارو (80،81)، و همچنین دوزها و فواصل بین دوزها (82). در نهایت، تفاوت هایی بین کلون های همان گونه در توانایی انتقال آنها وجود دارد.₀سومین پارامتر اصلی با نرخ ادغام سروکار دارد. تماس بین اهدا کنندگان و عناصر گیرنده و انتقال عوامل تعیین کننده مقاوم (ژن ها و وسایل نقلیه آنها) ارتباط طولانی مدت مقاومت در میزبان های خاص را تضمین نمی کند. توجه داشته باشید که اصطلاح "ادغام" در اینجا به عنوان نتیجه فرآیندهای نوترکیبی در ژنتیک مولکولی ، بلکه در محیط های مهندسی نرم افزار قابل درک نیست. یعنی نه به عنوان خاصیت یک عنصر واحد ، بلکه از روابط آن با سایر عناصر سیستم عامل های گیرنده: میزان ادغام به میزان موافقت ابزارها اشاره دارد (83). به این معنا ، مفهوم ادغام نزدیک به نگهداری است و برداشتن یا ضرر ادغام منفی است. به طور کلی ، نزدیکی فیلوژنتیک تمایل به افزایش HGT و یکپارچه سازی پایدار دارد ، اما همچنین اجتماعات سازگار با محیط زیست (یکپارچه) ارگانیسم های دوردست از نظر فیلوژنتیک می توانند با HGT مرتبط شوند (84). به این معنا ، "نرخ ادغام" نرخ نگهداری پلاسمیدها یا عناصر گردآورنده یکپارچه را به سلولهای باکتریایی ، با یا بدون ایمنی CRISPR اندازه گیری می کند (81). به طور مشابه ، ما می توانیم میزان ادغام قطعات کروموزومی را در ژنوم سلولهای دیگر (نوترکیبی) ، ژن های پلاسمید به پلاسمید دیگر ، همزیستی پلاسمید با سایر پلاسمیدها یا ژنهای پلاسمید در کروموزوم در نظر بگیریم. همچنین میزان ادغام ژنهای کروموزومی و اینتگرها در پلاسمیدها یا عناصر اجباری یکپارچه ، انتقال به پلاسمیدها ، ترانسپوزون ها در داخل ترانسپوزون های دیگر و انتقال به کروموزوم ها باید مورد توجه قرار گیرد. در سطح سلسله مراتبی متفاوت ، انتقال سلولهای باکتریایی به میزبان های ثانویه (r

) ، ادغام کلونال پاتوژن ها در میکروبیوتای میزبان ، و میزان همزیستی کلونال در میزبان نیز باید مورد تجزیه و تحلیل قرار گیرد (85)."ادغام" عناصر ژنتیکی خاص ، و بیان کارآمد ژنهای مقاومت در سلولهای باکتریایی گیرنده (49) ، مستلزم آن است که مدارهای نظارتی و متابولیکی کلی گیرنده با عناصر تازه وارد سازگار باشد (21). در حقیقت "فقدان ادغام" نشان دهنده افزایش هزینه های تناسب اندام است که توسط ترکیبات نامناسب واحدهای تکاملی تحمیل شده است (به بالا مراجعه کنید).

چهارمین پارامتر اصلی نرخ تکرار است. ترکیب تکاملی زیست محیطی ناشی از تماس های اهداکننده و گیرنده، انتقال موثر و ادغام (نگهداری) عناصر دخیل در مقاومت آنتی بیوتیکی در گیرنده تنها در صورتی موفقیت آمیز است که بتوان آن را با چگالی بحرانی، ناشی از کارایی تکرارشونده هر فرد تکاملی مرتبط کرد. واحد (از ژن تا میکروبیوتا) و ترکیبات آنها. بنابراین، نرخ تکثیر با تمام واحدهای تکاملی درگیر در مقاومت آنتی بیوتیکی مطابقت دارد. البته این پارامتر به نرخ رشد کلون های باکتری در شرایط آزمایشگاهی اشاره دارد، اما همچنین نرخ رشد کلون های باکتری در میزبان و حداکثر ظرفیت حمل در میزبان (حداکثر اندازه جمعیت) باید در نظر گرفته شود. همانندسازی ژن (فراتر از همانندسازی ژنوم) همچنین تکثیر ژن و تبدیل ژن را در نظر می گیرد (86). در واقع، همانندسازی پلاسمید، ترانسپوزون و اینتگرون (تعداد کپی) بر نرخ تکثیر ژن مقاومت تأثیر می گذارد. توجه داشته باشید که بسیاری از این ساختارها، به عنوان پلاسمید، ساختارهایی بسیار مدولار هستند. این احتمال که یک ژن مقاومت خاص با یک ماژول مکرر (به عنوان ترانسپوزون) مرتبط باشد، ممکن است انتشار آن را افزایش دهد.

پنجمین پارامتر اصلی به نرخ های تنوع اشاره دارد. یک فرآیند کلیدی در بیولوژی مقاومت آنتی بیوتیکی، توانایی واحدهای مختلف درگیر برای تکامل (تکامل پذیری) است. تنوع مواد لازم برای انتخاب طبیعی و در نهایت سازگاری و تکامل را ارائه می دهد. از جمله مقادیری که باید پارامتر تنوع را تشکیل دهند، باید اندازه گیری فراوانی جهش جمعیت باکتریایی یا به عبارت بهتر، نرخ جهش در هر ژن در هر سلول و نسل، نرخ جهش القایی، نرخ نوترکیبی، نرخ تنوع کلونال در کمپلکس های کلونال، تنوع کلونال به تعریف شده را در نظر بگیریم. اکوتیپ ها و مهاجرت (87). اندازه‌گیری‌های مشابهی را می‌توان برای واحدهای پایین‌تر، مانند تنوع در توالی‌های درج خاص، ترانسپوزون‌ها، پلاسمیدها، و عناصر ادغام‌کننده - مزدوج، و همچنین واحدهای فرا سلولی، مانند میکروبیوتای کلی موجود در یک اکوسیستم خاص، اعمال کرد.

پارامتر ششم به نرخ انتخاب اشاره دارد. تمام پارامترهای قبلی احتمال حضور ساختارهای خاص چند سلسله مراتبی از پیچیدگی متغیر را تعیین می کنند که توسط انتخاب طبیعی قلاب می شوند. نرخ انتخاب بدیهی است که هم به اشیاء قابل انتخاب و هم به سازه ها و هم به نیروهای انتخابی که بر روی آنها عمل می کنند بستگی دارد. در مورد مقاومت آنتی بیوتیکی ، ما باید میزان انتخاب آنتی بیوتیک های مختلف را در غلظت های مختلف برای هر مکانیسم مقاومت آنتی بیوتیکی در زمینه های مختلف سلولی ، از جمله گونه های مختلف و کلون های خاص بررسی کنیم. مورد علاقه خاص تعیین نرخ انتخاب در غلظت های زیرزمینی آنتی بیوتیک های مختلف و به طور کلی ، در زمان های مختلف قرار گرفتن در معرض در غلظت های خاص (مربوط به انتخاب PK/PD) است (5،88-92). در واقع ، تعیین نرخ انتخاب نیز باید پارامترهای دیگری مانند شرایط رشد مختلف و اکوسیستم ها مانند خاک ، فاضلاب یا آب را در نظر بگیرد. تراکم سلول های مختلف ، از جمله حالت بیوفیلم رشد. نرخ جهش متفاوت ؛ترکیبی از آنتی بیوتیک ها یا ترکیبی از عوامل تعیین کننده مقاومت در برابر چندین آنتی بیوتیک. یا حتی میزان انتخاب در حضور ارگانیسم های ضد اکتشافی آنتی بیوتیک (93). نرخ انتخاب همچنین ممکن است برای ضد عفونی کننده ها ، بیوکسیدها و فلزات سنگین که نقش در انتخاب متقابل مقاومت آنتی بیوتیکی برای آنها ارائه شده است (94-99) مرتبط باشد.

مقاومت آنتی بیوتیکی در یک فضای چند پارامتری: یک واکنش زنجیره ای

میکروبیولوژیست ها ، متخصصان بیماری های عفونی ، اپیدمیولوژیست ها و افسران بهداشت عمومی تاکنون "در پشت واقعیت" در مقاومت آنتی بیوتیکی بوده اند. از یک طرف ، ما گاهی اوقات با ظهور وقایع مقاومت آنتی بیوتیکی که هرگز فراتر از یک پشت سر هم تکامل نمی یابد ، بیش از حد ابراز می کنیم. از طرف دیگر ، سرعتی که مقاومت های آنتی بیوتیکی خاصی در کل جهان گسترش می یابد (تقلید از واکنش زنجیره ای) با توجه به توضیحات ساده ، مانند الگوهای محلی استفاده از آنتی بیوتیکی ، دشوار است. در حقیقت اگر پارامتر ششم (نرخ انتخاب) در حال تغذیه اولین (نرخ تماس) باشد ، و این یکی دیگر به روش دایره ای ممکن است یک دینامیک واکنش زنجیره ای رخ دهد. بنابراین ، هنگامی که شدت انتخاب زیاد است ، می توانیم انتظار داشته باشیم که اثر آبشار افزایش مخاطبین ، انتقال ، ادغام ، تکثیر ، تنوع و نرخ انتخاب باشد. بدون در نظر گرفتن فضای چند پارامتری که در بالا مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفته است ، تصور دلایل (مطمئناً دلایل ساده) دشوار خواهد بود که گسترش بسیار سریع ژنهای مقاومت در سراسر جهان در بین تنوع عظیمی از پس زمینه کلونال و گونه ها و تنوع غافلگیرکننده دربردارها (پلاسمیدها ، ترانسپوزون ها ، اینتگرون ها) ژنهای مقاومت را در اختیار دارند. به طور خلاصه ، هدف از این مقاله نشان دادن این است که ظهور و گسترش پویایی مقاومت آنتی بیوتیکی فقط می تواند در یک فضای چند پارامتری قابل درک باشد. ما از پیچیدگی تعریف چنین فضایی آگاه هستیم ، اما تعریفی از این نوع حاکی از احتمال مداخلات متمرکز است. احتمالاً ما باید در سالهای آینده در استفاده از فن آوری های جدید و توسعه روشهای سریع جدید برای اندازه گیری حداقل تعداد بحرانی پارامترهایی که در بالا ذکر شد ، پیشرفت کنیم.

سپاسگزاریها

این کار به افتخار پروفسور اتو اتومبیل ، مردی با صداقت غیرقابل توصیف و یک رهبر در علم و خدمت به جامعه است. کار در آزمایشگاه J. L. M. توسط کمک های مالی BIO2011-25255 از وزارت اقتصاد و رقابتی اسپانیا ، S2010/BMD2414 (سریع) از CAM ، شبکه اسپانیایی برای تحقیقات در مورد بیماریهای عفونی (Reipi RD12/0015) از Instituto de Salud Carlos III و Health-F33 پشتیبانی می شود.-2011-282004 (Evotar). کار در آزمایشگاه F. B. تأمین می شود توسط کمک های مالی کمیسیون اروپا (EVOTAR-FP-Health-F3-2011-282004) ، شبکه تحقیقاتی Ciberesp در اپیدمیولوژی و بهداشت عمومی (CB06/02/0053) و دولت منطقه ای مادرید (سریع CM-CM S2010/BMD-2414).

پانویسها و منابع

اعلامیه علاقه: نویسندگان هیچ تضاد منافع را گزارش نمی دهند. نویسندگان به تنهایی مسئول محتوا و نوشتن مقاله هستند.

منابع

1. upshur re. اخلاق و بیماری عفونی. ارگان بهداشت جهان بول. 2008 ؛86: 654.[Google Scholar]

2. ابراهیم EP ، زنجیره ای E. آنزیم از باکتریهایی که قادر به از بین بردن پنی سیلین هستند. طبیعت1940 ؛146: 837.[PubMed] [Google Scholar]

3. چه کسی بر مقاومت آنتی بیوتیک ها غلبه می کند. گزارش سازمان بهداشت جهانی در مورد بیماری های عفونی. 2000. موجود در.[Google Scholar]

4- سازمان بهداشت جهانی. مقاومت ضد میکروبی. http://www. who. int/mediacentre/factsheets/fs194/en/ 2010 موجود در.

8. Boto L ، Martinez JL. محدودیت های زیست محیطی و زمانی در تکامل ژنوم باکتریایی. ژن ها2011 ؛2: 804-28.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]

11. Martinez JL ، Fajardo A ، Garmendia L ، Hernandez A ، Linares JF ، Martinez-Solano L ، et al. نمای جهانی از مقاومت آنتی بیوتیکی. FEMS Microbiol Rev. 2009 ؛33: 44-65.[PubMed] [Google Scholar]

13. Baquero F ، Alvarez-Ortega C ، Martinez JL. بوم شناسی و تکامل مقاومت آنتی بیوتیکی. Enround Microbiol Rep. 2009 ؛1: 469-76.[PubMed] [Google Scholar]

18. Baquero F ، Coque TM ، Canton R. Allodemics. Lancet Infect Dis. 2002 ؛2: 591–2.[PubMed] [Google Scholar]

20. Fernandez L ، Alvarez-Ortega C ، Wiegand I ، Olivares J ، Kocincova D ، Lam JS ، et al. خصوصیات مقاومت پلی مکسین B از سودوموناس آئروژینوزا. داروهای ضد میکروبی شیمی درمانی. 2013 ؛57: 110-19.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]

23. Fajardo A ، Martinez-Martin N ، Mercadillo M ، Galan JC ، Ghysels B ، Matthijs S ، et al. مقاومت ذاتی غفلت شده از پاتوژن های باکتریایی. PLOS یکی. 2008 ؛3: E1619.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]

30. D’Osta VM ، McGrann KM ، Hughes DW ، Wright GD. نمونه برداری از مقاومت آنتی بیوتیک. علوم پایه. 2006 ؛311: 374-7.[PubMed] [Google Scholar]

31. Poirel L ، Rodriguez-Martinez JM ، Mammeri H ، Liard A ، Nordmann P. منشاء تعیین کننده مقاومت QnRA با مقاومت کینولون با واسطه پلاسمید. داروهای ضد میکروبی شیمی درمانی. 2005 ؛49: 3523-5.[مقاله رایگان PMC] [PubMed] [Google Scholar]